Возможность применения гормональной терапии после онкологических заболеваний репродуктивной системы

Продолжительность жизни современных женщин значительно увеличилась и как ожидается, более половины из них смогут перешагнуть 90-летний барьер к 2030 году.¹ Таким образом, многие женщины проведут почти половину своей жизни после наступления менопаузы, бросая своеобразный вызов понятию «здорового старения».²

Ятрогенная менопауза может наступить до среднего возраста естественной менопаузы (около 50 лет) в результате двухстороннего удаления яичников (овариоэктомии) по поводу доброкачественного гинекологического заболевания или лечения различных форм рака.^3,4 Мы говорим о ранней менопаузе, если она наступает в возрасте от 40 и 45 лет, а менопауза в возрасте ˂ 40 лет определяется термином «преждевременная недостаточность яичников».4 Внезапное падение уровней эстрогенов в случае ятрогенной менопаузы может привести к быстрому возникновению тяжелых вазомоторных симптомов, требующих обязательного лечения не только для сохранения качества жизни, но и сердечно-сосудистого здоровья в долгосрочной перспективе.⁵

Среди женщин, выживших после лечения рака молочной железы и других органов репродуктивной системы, особо распространены различные симптомы и признаки, обычно относящиеся к разряду менопаузальных расстройств, связанных с дефицитом эстрогенов. Тяжелые постоянные вазомоторные симптомы (приливы и/или ночная потливость) возникают вследствие ранней менопаузы после использования химиотерапии и/или эндокринных методов лечения, таких как тамоксифен и ингибиторы ароматазы. Не менее мучительными являются проявления так называемого «генитоуринарного менопаузального синдрома» (ГУМС), включающего многочисленные генитальные, мочевые и сексуальные жалобы (вульвовагинальная сухость, болезненное мочеиспускание, боль при половой жизни и др.).^3,6

Почему системная гормональная терапия не показана женщинам, выжившим после онкологических заболеваний?

Различные формы менопаузальной гормональной терапии (МГТ) являются наиболее эффективным лечением вышеперечисленных симптомов и признаков у здоровых женщин. На основе имеющихся доказательств эксперты международных сообществ по менопаузе пришли к выводу, что преимущества МГТ перевешивают риски, если она начата в течение 10 лет постменопаузы или в возрасте ˂ 60 лет.⁷ Особенно рекомендуется назначение заместительной гормональной терапии (ЗГТ), этот термин более правомочен при преждевременной недостаточности яичников и ранней менопаузе, в том числе вследствие двухсторонней овариоэктомии, для восполнения дефицита эстрогенов. Однако эстрогены увеличивают риск рецидивов, поэтому такая терапия не рекомендуется для купирования вазомоторных симптомов у женщин, оставшихся в живых после гормонозависимых гинекологических форм рака, в том числе рака молочной железы.⁷

Использование системных эстрогенов при проявлениях ГУМС также противопоказано у женщин, выживших после онкологических заболеваний, особенно гормонозависимых форм рака. Как известно, наиболее эффективной терапией симптомов вульвовагинальной атрофии (ВВА) является применение локальной (вагинальной) терапии эстрогенами в низких дозах.⁶ Длительные наблюдения (6–24 мес.) показывают отсутствие влияния локальных эстрогенов на эндометрий, поэтому не требуется дополнительного использования прогестагенов. Локальные эстрогены не повышают риск рака молочной железы, гиперплазии и рака эндометрия. Однако такое лечение ограничено из-за противоречивых данных и рекомендаций по их использованию у женщин, выживших после лечения гормонозависимых опухолей.^8-10 Врачи, включая онкологов, опасаются рецидивов рака при использовании вагинальной гормональной терапии из-за до конца неизвестных уровней системного поглощения эстрадиола у конкретных женщин.¹⁰

До настоящего времени не разработаны четкие руководства, обеспечивающие конкретные рекомендации по назначению МГТ женщинам с сопутствующей патологией. Разработчикам нового документа «Критерии приемлемости применения МГТ у женщин с различными заболеваниями: заключение консорциума научных сообществ» во многом удалось восполнить этот пробел, в том числе в разделе о возможной гормональной терапии при онкологических заболеваниях.¹¹

Критерии приемлемости МГТ при различных заболеваниях

Эксперты 22 медицинских сообществ приняли участие в разработке данного документа, таких как: Испанское общество по менопаузе (Asociación Española para el Estudio de la Menopausia (AEEM)), выступившее в роли координатора, Европейское общество по менопаузе и андропаузе (European Menopause and Andropause Society (EMAS)), Европейское общество гинекологов (European Society of Gynecology (ESG)), Латиноамериканская федерация обществ по акушерству и гинекологии (Federación Latinoamericana de Sociedades de Obstetricia y Ginecología (FLASOG)), Международное общество по менопаузе (International Menopause Society (IMS)), Международное общество по гинекологической эндокринологии (International Society of Gynecological Endocrinology (ISGE)), а также ряд испанских обществ (по акушерству и гинекологии, кардиологии, гематологии, онкологическим заболеваниям, гематологии, патологии молочных желез и др.).¹¹

При подготовке документа эксперты провели 14 систематических обзоров и 32 мета-анализа результатов исследований, посвященных вопросам безопасности MГT с учетом 9-ти факторов, наиболее связанных с определенными фармакологическими воздействиями MГT:

• возраст;
• время начала менопаузы;
• продолжительность лечения;
• повышение тромботического риска;
• сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в анамнезе;
• метаболический синдром;
• желудочно-кишечные заболевания;
• женщины, выжившие после рака молочной железы или других онкологических заболеваний;
• курение.

С целью унификации документа при его разработке были применены критерии приемлемости для использования различных режимов MГT в соответствии с международной номенклатурой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [«Медицинские критерии приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ», 2009 и 2015 гг.]:

• категория 1: нет никаких ограничений для использования;
• категория 2: преимущества перевешивают риски;
• категория 3: риски обычно перевешивают преимущества;
• категория 4: MГT не должна использоваться.

С учетом нескольких факторов, таких как риск систематических ошибок и погрешностей при оценке результатов, противоречивость данных и др., качество рекомендаций было классифицировано как:

• высокое (А);
• умеренное (В);
• низкое (С);
• очень низкое (D).

В случае отсутствии прямых доказательств, при наличии биологической вероятности (англ. «biological plausibility»), на основе клинического опыта или косвенных сведений авторами использовалась категория «экспертное мнение». Впервые был определен ряд критериев приемлемости, основанных на клинических доказательствах, полученных с помощью самых строгих методологических инструментов.

В связи со сложностями ведения пациенток, выживших после рака молочной железы и наиболее распространенных гинекологических раков, особый интерес представляет раздел, посвященный онкологическим заболеваниям, помимо перечисленных выше соматических заболеваний.¹¹

Критерии приемлемости МГТ при онкологических заболеваниях

Самым главным ограничением, с которым эксперты столкнулись при разработке этого документа явилось недостаточное число качественных исследований, оценивающих взаимосвязь между заболеваниями или клиническими ситуациями и различными режимами MГT (состав препарата, доза, путь введения и др.)¹¹. Например, не существует никаких качественных исследований и анализа результатов при применении локальных форм эстрогенов. Поэтому в некоторых случаях окончательное решение было принято на основании наилучших из имеющихся доказательств, представляющее мнение экспертов, основанное к тому же на данных, полученных у здоровых женщин.

В Табл. 1 приведены критерии приемлемости МГТ у женщин, выживших после рака молочной железы и гинекологических раков:

РМЖ, рак молочной железы. МГТ, менопаузальная гормональная терапия. Оральн., пероральная МГТ. Трансдерм., трансдермальная МГТ. Мутации в генах BRCA1/2 связаны с высоким риском рака молочной железы и рака яичников

Герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 и ранняя менопауза

Герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 ассоциируются с высоким риском развития рака молочной железы и рака яичников.^12-14 Первичная диагностика рака яичников остается сложной задачей ввиду отсутствия эффективных скрининговых программ, нечетких клинических проявлений, поэтому медико-генетическое консультирование пациенток с отягощенным семейным анамнезом является одним из важных этапов при выработке оптимальной стратегии их ведения. На основании данных мета-анализов, изучавших семейный рак яичников, кумулятивный риск этого заболевания в течение жизни варьируется от 40 до 60% при наследовании герминальных мутаций в гене BRCA1 и 16–30% при наличии мутации в гене BRCA2.¹²

Рак яичников ─ собирательный термин для инвазивных раковых образований, которые могут развиваться из различных тканей, в том числе из поверхностного эпителия яичника и/или из клеток дистального отдела маточной трубы. В связи с этим, для снижения смертности от рака яичников у таких женщин была предложена профилактическая сальпингоовариоэктомия (ПСОЭ) (англ. risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO)), причем у носительниц мутации гена BRCA1 в возрасте от 35 до 40 лет, а при мутации гена BRCA2 между 40 и 45 годами для снижения риска овариального / трубного / перитонеального рака.^13,15 Женщины с мутациями BRCA1/2 после ПСОЭ испытывают менопаузальные симптомы, включая приливы, проявления ГУМС и сексуальной дисфункции, нарушения сна и настроения, даже если они находились в постменопаузе на момент операции, которые как правило бывают более тяжелыми по сравнению с естественной менопаузой.¹⁶

У женщин с ятрогенной менопаузой после ПСОЭ, возникшей до среднего возраста естественной менопаузы, ЗГТ (этот термин более подходит в таких случаях, чем МГТ) может быть рекомендована при отсутствии абсолютных клинических противопоказаний с целью лечения вазомоторных симптомов, улучшения качества жизни и сексуальной функции, сохранения сердечно-сосудистого, ментального здоровья и костной ткани, т.е. смягчения отрицательных последствий для здоровья резко возникшего дефицита эстрогенов.^14,17,18

Хотя доказательства ограничены, назначение ЗГТ после проведения ПСОЭ у носительниц мутаций BRCA1/2 не оказывает негативного влияния на риск рака молочной железы. Эта информация важна при обсуждении с пациентками необходимости в проведении ПСОЭ, рисков ранней менопаузы и вариантов возможного лечения.^17,18

Безусловно, женщинам с личным риском рака молочной железы гормональная терапия противопоказана из-за увеличения риска рецидива и им должны быть предложены негормональные методы лечения для смягчения отрицательных воздействий ятрогенной менопаузы. Согласно рекомендациям Североамериканского общества по менопаузе, терапия низко-дозированными вагинальными эстрогенами, может быть рассмотрена у этих женщин для лечения проявлений ГУМС, если негормональные методы лечения оказались неэффективными, после консультации с онкологом.¹⁹ При этом особую осторожность следует соблюдать у женщин, получающих ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной терапии рака молочной железы.

Заключение

Во многих случаях пациентки, выжившие после рака молочной железы и других онкологических заболеваний, не получают адекватного лечения. Как отмечалось выше, в большинстве исследований авторы не рассматривают возможность различного влияния отдельных режимов терапии (состав препарата, доза, путь введения и др.) при определенных клинических состояниях. В большинстве исследований не было обнаружено отрицательного воздействия ЗГТ в отношении рака молочной железы в случае ранней ятрогенной менопаузы после проведения ПСОЭ, при этом в некоторых из них авторы обнаружили модификацию риска при использовании различных препаратов и в зависимости от продолжительности лечения.¹⁸

Хотя в новом документе консорциума научных сообществ «Критерии приемлемости применения МГТ у женщин с различными заболеваниями» рекомендации часто основываются на мнении экспертов с учетом наилучших имеющихся доказательствах, это не умаляет их важности, в том числе у женщин, выживших после онкологических заболеваний.¹¹ Необходимо проведение большего числа более длительных рандомизированных контролируемых исследований для изучения различных стратегий использования гормонального лечения у пациенток, выживших после онкологических заболеваний.

Источники:

1. Kontis V, Bennett JE, Mathers CD, et al. Future life expectancy in 35 industrialised countries: projections with a Bayesian model ensemble. Lancet 2017;389(10076): 1323–1335. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32381-9
2. Lambrinoudaki I, Armen E, Goulis D, et al. EMAS Consensus Statement. Menopause, wellbeing and health: A care pathway from the European Menopause and Andropause Society. Maturitas 2022;163:1–14. doi: 10.1016/j.maturitas.2022.04.008
3. Rees M, Angioli R, Coleman RL, et al. European Menopause and Andropause Society (EMAS) and International Gynecologic Cancer Society (IGCS) position statement on managing the menopause after gynecological cancer: focus on menopausal symptoms and osteoporosis. Maturitas 2020; 134:56–61. doi: 10.1016/j.maturitas.2020.01.005
4. Lambrinoudaki I, Paschou SA, Lumsden MA, et al. Premature ovarian insufficiency: a toolkit for the primary care physician. Maturitas 2021; 24(5):425-437. doi: 10.1080/13697137.2020.1859246.
5. Dongshan Zhu, Hsin-Fang Chung, Dobson AJD, et al. Vasomotor menopausal symptoms and risk of cardiovascular disease: a pooled analysis of six prospective studies. Am J Obstet Gynecol 2020;223(6): P898.e1-898.e16. doi: 10.1016/j.ajog.2020.06.039.
6. The 2020 genitourinary syndrome of menopause position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2020;27(9): 976–992. doi: 10.1097/GME.0000000000001609
7. Клинические рекомендации. Менопауза и климактерическое состояние у женщины. 2021.Российское общество акушеров-гинекологов. Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ
8. Hirschberg AL, Bitzer J, Cano A, et al. Topical estrogens and non-hormonal preparations for postmenopausal vulvovaginal atrophy: an EMAS clinical guide. Maturitas 2021; 148:55–61. doi: 10.1016/j.maturitas.2021.04.005
9. Mension E, Alonso I, Castelo-Branco C. Genitourinary Syndrome of Menopause: Current Treatment Options in Breast Cancer Survivors - Systematic Review. Maturitas 2021 Jan;143:47-58. doi: 10.1016/j.maturitas.2020.08.01
10. López DML. Management of genitourinary syndrome of menopause in breast cancer survivors: An update. World J Clin Oncol 2022 Feb 24;13(2):71-100. doi: 10.5306/wjco.v13.i2.71.
11. Eligibility criteria for Menopausal Hormone Therapy (MHT): a position statement from a consortium of scientific societies for the use of MHT in women with medical conditions. MHT Eligibility Criteria Group. Maturitas 2022;166:65–85. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2022.08.008
12. Любченко Л.Н., Суглобова А.А., Зеленова Е.Е., Жордания К.И. Профилактическая сальпингоовариэктомия при BRCA-ассоциированном раке молочной железы. Клиническая и экспериментальная хирургия. 2021;9(1):107-113. https://doi.org/10.33029/2308-1198-2021-9-1-107-113
13. Jacobson M, Bernardini M, Sobel ML, et al. No. 366-Gynaecologic management of hereditary breast and ovarian cancer. J Obstet Gynaecol Can 2018;40:1497-510. doi: 10.1016/j.jogc.2018.05.046
14. Walker M, Jacobson M, Sobel M. Management of ovarian cancer risk in women with BRCA1/2 pathogenic variants. CMAJ 2019 August 12;191:E886-93. doi: 10.1503/cmaj.190281
15. Daly MB, Pal T, Berry MP, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2021 Jan 6;19(1):77-102. doi: 10.6004/jnccn.2021.000
16. Hall E, Finch A, Jacobson M, et al. Effects of bilateral salpingo-oophorectomy on menopausal symptoms and sexual functioning among women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. Gynecol Oncol 2019;152:145-50. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.10.040
17. Gordhandas S, Norquist BM, Pennington KP, et al. Hormone replacement therapy after risk reducing salpingo-oophorectomy in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations: a systematic review of risks and benefits. Gynecol Oncol 2019;153:192-200. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.12.014
18. Huber D., Seitz S., Kas K., Hormone replacement therapy in BRCA mutation carriers and risk of ovarian, endometrial, and breast cancer: a systematic review J Cancer Res Clin Oncol 2021;147:2035–2045. doi: 10.1007/s00432-021-03629-z.
19. The 2017 hormone therapy position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2017; 24(7):728-753. doi: 10.1097/GME.0000000000000921 25:1362-87. doi: 10.1097/GME.0000000000001241